Γονιδιακή ποικιλομορφία, θεραπευτική αγωγή και επιβίωση

ΣΤΥΛΙΑΝΟΣ ΑΝΤΩΝΑΡΑΚΗΣ*

20/04/2020

Η συνάντηση του κορωνοϊού με τα κύτταρα του ανθρώπου ή, πιο σωστά, η συνάντηση του γονιδιώματος του κορωνοϊού με το γονιδίωμα του ανθρώπου είναι βιολογικά θαυμαστή, πολύπλοκη και εξατομικευμένη. Ο απώτερος σκοπός και των δύο γονιδιωμάτων είναι η επιβίωση του καθενός ξεχωριστά. Έτσι και τα δύο γονιδιώματα, του ιού και του ανθρώπου, προσπαθούν κατά τη διάρκεια των μακρών αιώνων της εξέλιξής τους να προσαρμοστούν στην πραγματικότητα που διαρκώς μεταβάλλεται. Το γονιδίωμα του ιού να εκμεταλλευθεί τον άνθρωπο και αυτό του ανθρώπου να πολεμήσει και θωρακισθεί από τον ιό.

Θα μου πείτε: «Αυτά είναι λόγια των βιβλίων και της θεωρίας. Αλλά τι με αφορά εμένα, το συγκεκριμένο άτομο; Πες μας κάτι χρήσιμο για την τωρινή δοκιμασία. Είμαι κι εγώ ένας εκ των 7,5 δισεκατομμυρίων ανθρώπων και ο ιός δεν κάνει διακρίσεις».

Λάθος, αγαπητέ μου αναγνώστη! Ο κάθε ένας από εμάς έχει ένα γονιδίωμα λίγο διαφορετικό από τον/την άλλον/άλλη. Έτσι, η μόλυνση από τον ιό έχει διαφορετική πορεία σε κάθε διαφορετικό άτομο. Αυτά θα προσπαθήσω να σου εξηγήσω παρακάτω.

Σκεφθείτε ότι το γονιδίωμα του ανθρώπου είναι ένα τεράστιο αλλά πεπερασμένο κείμενο πληροφορίας για τη βιολογική μας ζωή. Το μέγεθος αυτού του βιβλίου της ζωής που είναι γραμμένο με τέσσερα γράμματα (νουκλεοτίδια) είναι 6,4 δισεκατομμύρια γράμματα, μισά προερχόμενα από τον πατέρα και μισά από τη μητέρα. Όμως –και αυτό είναι θαυμαστό– το κάθε γονιδίωμα έχει τη δική του ιδιαιτερότητα (ιδιοσυγκρασία που προφήτευσε ο Ιπποκράτης): ένα γράμμα σε κάθε χίλια είναι διαφορετικό από άτομο σε άτομο! Η ποικιλομορφία αυτή του γονιδιώματος είναι αποτέλεσμα των μεταλλαγών από γενιά σε γενιά και από την επιβίωση των μεταλλαγών αυτών στο διαρκώς μεταβαλλόμενο περιβάλλον.

Έτσι, ο ιός συναντάται με ένα διαφορετικό, ιδιαίτερο και μοναδικό γονιδίωμα στον κόσμο: το γονιδίωμά σου!

Μα και το γονιδίωμα του ιού είναι και αυτό ποικιλόμορφο. Ο κορωνοϊός SARS-CoV-2 έχει για γονιδίωμα RNA που αποτελείται από 30.000 γράμματα (ριβονουκλεοτίδια). Η αλληλουχία αυτή διαφέρει από ιό σε ιό ακόμη και μεταξύ ιών της ίδιας «οικογένειας».

Γιατί σας ζάλισα με όλα αυτά; Για να καταλήξω πως η ιογενής νόσος σε κάθε άνθρωπο είναι λίγο ή πολύ διαφορετική από τον άλλον. Είναι πασιφανές πως άλλοι νοσούν σοβαρά, άλλοι περνούν την ίωση χωρίς καν να το καταλάβουν, ενώ άλλοι, έστω και νεότεροι στην ηλικία, παρουσιάζουν βαριά πνευμονοπάθεια και καταλήγουν.
Ας δούμε σε χοντρές γραμμές τον κύκλο της ζωής του κορωνοϊού, που συμβατικά μπορούμε να τον χωρίσουμε σε τέσσερα στάδια: 1) Την είσοδο του ιού στα ανθρώπινα κύτταρα, 2) την παραγωγή των πρωτεϊνών του ιού, 3) την αντιγραφή του γονιδιώματος του ιού και την επανασύνθεση του πρωτεΐνικού καλύμματός του και 4) την ανοσολογική αντίδραση του ανθρώπινου οργανισμού.

Ο ιός δεν μπορεί να κάνει τον κύκλο της ζωής του μόνος του. Το RNA του κωδικοποιεί μόνο 27 πρωτεΐνες, αλλά ο ιός χρειάζεται και άλλες για να επιζήσει. Το ανθρώπινο DNA κωδικοποιεί 20.000 πρωτεΐνες και πολλές από αυτές είναι απαραίτητες για να ολοκληρωθεί ο κύκλος της ζωής του ιού. Η ποικιλομορφία των 20.000 ανθρώπινων πρωτεϊνών και των 27 πρωτεϊνών του ιού που κωδικοποιούνται από τους δύο αυτούς οργανισμούς και η αλληλεπίδρασή τους είναι σε γενικές γραμμές η αιτιολογία της ποικιλομορφίας της ιικής νόσου.

Ένα παράδειγμα: Όταν συναντιέται ο ιός με τη μεμβράνη του ανθρώπινου κυττάρου, η πρωτεΐνη του ιού spike που προεξέχει στην επιφάνεια της ιικής σφαίρας και δίνει τη χαρακτηριστική εξωτερική μορφή του ιού, προσκολλάται στην ανθρώπινη πρωτεΐνη ACE2 που χρησιμεύει σαν υποδοχέας του ιού. Μία άλλη ανθρώπινη πρωτεΐνη της κυτταρικής μεμβράνης, η TMPRSS2, κόβει κατόπιν σαν ψαλίδι τη spike πρωτεΐνη του ιού, και αυτό είναι απαραίτητο για να βάλει ο ιός το RNA του μέσα στο κυτταρόπλασμα του ανθρώπινου κυττάρου. Επειδή λοιπόν υπάρχει η ποικιλομορφία στο ανθρώπινο DNA, οι δύο αυτές πρωτεΐνες, ACE2 και TMPRSS2, που κωδικοποιούνται από το DNA έχουν και αυτές ποικιλομορφία. Διαφέρουν δηλαδή είτε στην ποσότητά τους στην κυτταρική μεμβράνη είτε στην ποιότητά τους, επειδή η σύνθεσή τους σε αμινοξέα διαφέρει λίγο από άνθρωπο σε άνθρωπο.

Στις βάσεις δεδομένων από το διάβασμα περίπου 270.000 γονιδιωμάτων υγιών ανθρώπων βλέπουμε ότι καμιά δεκαριά άνθρωποι δεν έχουν καθόλου ACE2 υποδοχέα στη μεμβράνη των κυττάρων τους. Είναι σπάνιο μεν, αλλά θεωρητικά αυτοί οι άνθρωποι θα πρέπει να μην προσβάλλονται από τον ιό γιατί δεν έχουν τον υποδοχέα του. Για την πρωτεΐνη-ψαλίδι TMPRSS2, υπάρχουν περίπου 120 άνθρωποι από τους 270.000 που θεωρητικά παράγουν το μισό ποσό της πρωτεΐνης αυτής επειδή το ένα από τα δύο αντίγραφα του γονιδίου είναι κατεστραμμένο. Θεωρητικά οι άνθρωποι αυτοί θα πρέπει να έχουν μεγαλύτερη αντοχή στη μόλυνση από κορωνοϊό. Και δεν είναι μόνο αυτό. Οι δυο αυτές πρωτεΐνες –υγιών πάντα ατόμων– έχουν πάνω από 600 παραλλαγές στην αλληλουχία των αμινοξέων τους, που τις κάνουν να έχουν άλλες λίγο καλύτερη και άλλες λίγο χειρότερη λειτουργικότητα. Έτσι, οι άνθρωποι αυτοί που έχουν μία ή περισσότερες από αυτές τις παραλλαγές στις δύο αυτές πρωτεΐνες θα πρέπει θεωρητικά να έχουν διαφορετική συμπεριφορά ως προς τη διεισδυτικότητα του ιού στα κύτταρά τους και άρα διαφορετική πιθανότητα να μολυνθούν από συγκεκριμένο ποσόν του ιού. Και αυτό είναι μόνον η κορυφή του παγόβουνου. Εκατοντάδες άλλες πρωτεΐνες του ανθρώπου είναι σημαντικές για τον βιολογικό κύκλο του ιού. Επομένως, χιλιάδες παραλλαγές στις πρωτεΐνες αυτές, είτε ποιοτικές είτε ποσοτικές, διαφοροποιούν τη βαρύτητα, εξέλιξη, θνησιμότητα της λοίμωξης. Επιπροσθέτως, η ανοσολογική αντίδραση στη λοίμωξη είναι επίσης ποικιλόμορφη, γιατί και αυτή είναι συνδεδεμένη με τις κυτταρικές πρωτεΐνες.
  
Ακούμε συχνά πως τα ευπαθή άτομα, αυτά δηλαδή με διαβήτη, καρδιοπάθειες, πνευμονοπάθειες, ανοσολογικά προβλήματα, έχουν βαρύτερη εξέλιξη της λοίμωξης. Μα ένας μεγάλος αριθμός αυτών των ατόμων έχουν την υποκείμενη ασθένεια, γιατί το γονιδίωμά τους τούς έχει οδηγήσει, άλλους λίγο άλλους πολύ, στην αρρώστια που τους καθιστά ευπαθείς στη δυσμενή εξέλιξη της λοίμωξης από κορωνοϊό.

Η γονιδιακή ποικιλομορφία επίσης είναι σημαντική για την απάντηση στη φαρμακευτική θεραπεία όσο και τις παρενέργειες των φαρμάκων. Άλλοι αντιδρούν καλά στο συγκεκριμένο φάρμακο ενώ άλλοι όχι, και αυτό επειδή έχουν συγκεκριμένες παραλλαγές στα γράμματα του γονιδιώματός τους.

Ένα ανησυχητικό πρόσφατο ερευνητικό νέο (που χρειάζεται όμως ακόμη εκτεταμένη μελέτη) είναι ότι η ανοσία μετά την αρρώστια από τον κορωνοϊό άλλοτε είναι πλήρης, άλλοτε μερική, άλλοτε μακράς διαρκείας και άλλοτε μικρής. Είναι πιθανό ότι η ποικιλομορφία αυτή οφείλεται σε μεγάλο βαθμό στη γονιδιακή ποικιλομορφία και ιδιαιτερότητα του καθενός από εμάς.

Δυστυχώς, δεν γνωρίζουμε αρκετά για τις περιοχές του γονιδιώματός μας που είναι σημαντικές για την ετερογένεια της βαρύτητας της ίωσης και το μέγεθος της ανοσίας. Χρειάζεται γι’ αυτό η επιστημονική μελέτη χιλιάδων γονιδιωμάτων που ήρθαν αντιμέτωπα με τον κορωνοϊό και οδήγησαν σε διαφορετικής βαρύτητας αποτέλεσμα. Η γενετική ιδιοσυγκρασία του καθενός μας είναι ανάγκη να μελετηθεί και η έρευνα αυτή πρέπει να γίνει σε κάθε πληθυσμό του πλανήτη. Ο ελληνικός πληθυσμός δεν πρέπει να υστερήσει σε αυτό. Η έμφαση στη βιοϊατρική έρευνα δεν είναι πολυτέλεια, ούτε δευτερεύουσας σημασίας, αλλά απόλυτη ανάγκη. Ελπίζω ο κόσμος και οι πολιτικοί όλων των αποχρώσεων να έχουν καταλάβει ότι η μόνη ελπίδα για την αντιμετώπιση των μυριάδων ασθενειών που μας απειλούν είναι η γνώση που απορρέει από την έρευνα. Ο κορωνοϊός είναι ένα ακόμη ερέθισμα για να καταλάβουμε πόσο λίγα γνωρίζουμε, αλλά και πόσα θα κερδίσουμε στο μέλλον με τη νέα γνώση.

Η ποικιλομορφία του γονιδιώματός μας και ο λογικός μας εγκέφαλος είναι τα όπλα για την επιβίωσή μας στον εχθρικό κόσμο που μας περιβάλλει.

* Ο κ. Στυλιανός Αντωναράκης είναι καθηγητής Γενετικής στο Πανεπιστήμιο της Γενεύης.

ΠΗΓΗ: www.kathimerini.gr